阿尔茨海默病与兴奋传递

秦四哥

1阿尔茨海默病与兴奋传递之间的联系

人教版高中生物学教材必修3《稳态与环境》第2章“动物和人体生命活动调节”第1节“神经系统的调节”包括了兴奋在神经元间的传递内容。主要讲解兴奋通过突触结构，由电信号转为化学信号，即神经递质从上一个神经元传递给下一个神经元的过程。中枢神经系统包括脊髓和脑，人的大脑有丰富的神经元，如果大脑神经元的兴奋传递减弱，兴奋传递受阻，导致人的认知、记忆及理解能力下降，甚至出现认知障碍、行为异常，最后发展为老年痴呆，即阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），其发病原因与神经元损伤、凋亡及兴奋在神经元间传递减弱相关，可以作为“兴奋在神经元间的传递”内容的案例，联系生活，启发学生。

2阿尔茨海默病发病机制

阿尔茨海默病（AD）于1906年首次由德国精神病学家和神经病理学家阿罗伊斯•阿尔茨海默发现，并以其名字命名。AD是一种慢性神经退行性疾病，高发于老年群体。20世纪中叶以来，全球人口老龄化加快，AD发病率增加，引起全球广泛关注。

AD主要临床表现为记忆力逐渐减退、认知功能发生障碍、行为异常和社交障碍等。AD的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结，脑内有大量的淀粉样蛋白沉积形成老年斑（seniorpatch，SP）。AD发病机制复杂多样，尚未完全研究透彻。目前存在多种发病机制假说，包括胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说、免疫与炎症学说、自由基损伤假说等，其中胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说是解释AD发病机制的经典学说。在20世纪70年代，胆碱能神经元假说是当时解释AD疾病机制的主流。胆碱能神经元假说表明，AD患者的脑内有胆碱能神经元缺失和变形，中枢乙酰胆碱浓度不足，导致患者记忆力减退，进而引起记忆障碍、行为障碍等一系列临床表现。20世纪80年代，Aβ毒性假说在解释AD发病机制中发挥了重要作用，Aβ被认为是AD发病机制的关键因素。Aβ毒性假说认为的β淀粉蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）大量沉积形成老年斑，产生毒性，诱导神经元凋亡。

上述单一某种假说都不能完全阐述AD的病理生理过程，有研究表明这些假说机制相互交织，共同影响AD疾病的进程。Aβ可能诱发Tau蛋白过度磷酸化，Tau蛋白是神经元微管组成的重要蛋白分子，其主要功能与促进微管组装和维持微管的稳定性相关。异常过度磷酸化Tau蛋白以配对螺旋丝结构方式，形成神经原纤维缠结在神经元内积聚。Aβ同时可能促进炎症发生，加重氧化反应产生更多自由基，导致胆碱能神经元受损、凋亡，释放的乙酰胆碱减少。神经元死亡后不能通过存活细胞分裂取代，神经元损伤后，通常通过星形胶质细胞增殖填补，但功能无法恢复。因此，大量胆碱能神经元病变、凋亡，无法再生，导致脑内乙酰胆碱浓度下降，兴奋传递减弱甚至受阻，引发阿尔茨海默病。

3阿尔茨海默病治疗药物

乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）是临床上使用最为广泛的阿尔茨海默病治疗药物。在正常情况下，神经元末梢释放的乙酰胆碱刺激下一个神经元传递兴奋，乙酰胆碱酯酶迅速水解作用后的乙酰胆碱，结束神经冲动的化学传递。AD患者脑内乙酰胆碱浓度水平低，在乙酰胆碱酯酶的迅速水解作用下，乙酰胆碱更难以传递，兴奋下一个神经元。AChEI是通过抑制乙酰胆碱酯酶水解功能，降低乙酰胆碱酯酶水解速度，提高神经元突触之间的乙酰胆碱浓度，从而加强胆碱能神经元的神经信号的化学传递，改善患者的记忆和认知功能。常用的AChEI抑制剂包括盐酸多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。

但如果AD病情加重和胆碱能神经元丢失严重，患者自身产生的乙酰胆碱严重不足，AChEI的治疗效果也会逐渐丧失。因此，针对乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗AD的不足，有多种影响AD疾病的药物被提出，但是乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前唯一一类被美国食品药品管理局（FDA）批准上市的药物，其他更多药物处于临床研究和开发阶段。例如，毒蕈碱胆碱能1（M1）受体激动药。研究发现，M1受体激动药对AD模型动物的学习记忆缺损有明显的改善作用，同时能减少脑内Aβ的沉积，减少神经元变性缺失。此外，还有关于其他的发病机制学说提出具有研发前景的药物。关于Aβ毒性假说、Tau蛋白假说，有提出相关的蛋白抑制剂：例如，BACE-1抑制剂（β-分泌酶裂解酶1抑制剂），中断β淀粉样蛋白在患者大脑中沉积；Tau蛋白聚集抑制剂：亚甲蓝（MTC）；关于炎症学说，提出非甾体抗炎药物：布洛芬、尼美舒利等；还有关于自由基损伤学说提出抗氧化药物：维生素E（VE）、银杏叶提取物、盐酸司来吉兰等。

根据阿尔茨海默病与神经元的兴奋传递的联系，阿尔茨海默病发病机制和治疗药物可以作为解释兴奋在神经元间传递的案例，加深学生对理论知识的理解。

——杜静仪,吴诗宝.生物学通报.2017年第3期