生命"字母表",迎来新成员

飞翔的朊病毒

上世纪80年代初，由这四种“经典”DNA碱基组成的家族中迎来了第五名成员：甲基胞嘧啶（mC），其源于胞嘧啶。mC的出现引发了科学家们极大的关注，并获得了广泛的研究。上世纪90年代后期，mC被广泛看成是表观遗传机制的主要原因：它能够根据每个组织的生理需要，打开或关闭基因。而且，随着研究的进一步深入，科学家们现在知道，作为一种重要的表观遗传修饰，mC参与基因表达调控、X-染色体失活、基因组印记、转座子的长期沉默和癌症的发生。
近日，西班牙科学家在最新出版的《细胞》杂志上撰文指出，或许存在着第六种碱基——甲基腺嘌呤（mA），其主要作用是确定表观基因组的性质，并因此在细胞的生命过程中发挥重要作用。
据每日科学网4日报道，西班牙Bellvitge生物医学研究所表观遗传学和癌症生物学计划负责人、巴塞罗那大学遗传学教授曼奈·埃特雷在《细胞》杂志上发表文章，描述了第六种碱基——mA存在的可能性，他认为，这种碱基也帮助确定表观基因组，并因此在细胞生命过程中发挥着重要作用。
埃特雷在论文中表示：“早在数年前，我们就知道，在我们生物学上的远亲——细菌的基因组内就存在mA，主要作用保护其免受其他生物体遗传物质的入侵，但当时科学家们认为，这一现象只出现在原始细胞内。”

埃特雷继续解释说：“现在《细胞》杂志发表的三篇论文表明，藻类、蠕虫以及苍蝇都拥有mA，这些生物的细胞像人体细胞一样都是真核细胞，说明人体细胞内也可能拥有第六种碱基。研究表明，mA的主要功能是调控某些基因的表达，因此，构成了一种新的表观遗传标记。在我们所描述的这些基因组内，mA的浓度都很低，但随着拥有高灵敏度分析方法的发展，使得这项研究成为了可能。除此之外，mA可能也在干细胞和发育初期发挥重要作用。”

                                                                 ——上述材料引用自百度百科 （内容陈旧）

哈佛大学带头的科学团队报道了一种全新的DNA，它不是由4种碱基构成，而是8种。当然这种全新的DNA不是自然界产生的，而是由科学家合成出来的，其被称作hachimoji DNA（在日语中hachi代表8，moji代表符号）。这种8碱基的DNA可以正常支持生命体的活动，就像4碱基DNA一样。其结构也能按照预期进行碱基配对，并转录成RNA并指导蛋白质合成。

第二代6碱基DNA

我们的高中都学过，DNA就是4个碱基A、T、G、C（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶）组成的。在65年前，沃森和克里克发现DNA双螺旋后就随后证实，它们按照A-T，G-C的两种方式进行组合。2012年，美国斯克利普斯研究所的合成生物学家Floyd E. Romesberg就创造出了第三对DNA碱基组合，它称其为5SICS-NaM。他检测了在这对新碱基加入后DNA的效率和保真性，发现能达到99.9%。

这也打开了DNA碱基合成生物学的大门，时隔2年，Romesberg就将这个6碱基系统导入了大肠杆菌中。意外地是，细菌对这种外来的新碱基并不排斥，相反它们还将其当做DNA组件，完成了双螺旋构建。为了简化碱基的名称，Romesberg将其定义为X-Y碱基，其表示，尽管只多了两个碱基，细胞可以合成的氨基酸数目就将从20种变成172种。

第三代8碱基DNA

在当年Romesberg的6碱基系统释出时，Steven A. Benner称赞其这是“巨大的成就”，“更新了自然的规则”。6个碱基的系统，在利用氢键进行双链连接后，DNA同样可以完整地进行复制，并且能够完成生物学的基础PCR实验。这激起了Benner极大地兴趣，他提出一个问题，DNA双螺旋的分子极限在哪里？变成8个碱基后是不是还能维持薛定谔的非周期性晶体结构？

5年后，Benner与多个单位合作给出了答案。他开发出了8碱基系统，他将新增的碱基命名为Z-P和S-B碱基，它们与天然的碱基一样可以进行一一对应，并利用氢键结合。来自印第安纳大学医学院的研究团队展示了8碱基DNA的晶体结构，“新的DNA晶体结构完整，保持了正确的碱基配对，同时没有丢失天然DNA的关键性特征。”Millie Georgiadis表示。

G (绿色), A(红色), C (暗蓝色), T (黄色), B (青色), S (粉色), P (紫色), and Z (橙色)

来自得克萨斯州大学奥斯汀分校的Andrew Ellington制造了一种转录酶，成功地将hachimoji DNA转录成了RNA。在地球上，在演化的初期遗传信息都是以RNA形式储存，这一过程中生物也不断地修饰RNA组成的碱基，来让RNA完成一些催化功能。在有了4个碱基的组合后，地球生命选择了利用RNA合成蛋白质来完成大部分细胞功能，而转向更稳定的DNA进行遗传信息储存。

人造的外星生命？

Ellington回答了一个非常有意思的问题，那就是其他星球上是否能合成8碱基的DNA？他给我们构造了一个全新的世界，在这个世界中生命体有了4个碱基后并没有转向蛋白质，而是继续进行修饰更新，最后产生了更多的可用碱基。Ellington 说，“我认为8碱基DNA系统不可能凭空在细菌里自我组装出现，而是DNA-RNA-蛋白质这一中心过程共同完成合作进化而来，其他星球的生命是可能完成这项工作的。”

在去年，NASA就曾投入大量资金资助相关科学家找寻外星生命，在搜寻了木卫二、火星、土卫六都无果后，Benner就提出，外星生命更有可能出现在地球的实验室。“目前来说，hachimoji DNA还不能说是外星生命，”Benner解释道，“因为生命系统应该能完成自我延续。”而现在hachimoji DNA 系统还需要人为地添加碱基和蛋白质维持功能。离开实验室，hachimoji DNA 也是无法生存的。

现在Benner也尝试利用它对一些其他分子进行追踪和绑定，可以明确地是，hachimoji DNA能够在培养皿中自动追寻和结合到肝癌细胞和乳腺癌细胞上。下一步，Benner正计划将其改造成“癌细胞猎手”，专门搜寻癌组织和病毒。

8碱基系统并不是Benner最终极的目标，他目前还在规划一对新组合K-X碱基，他想朝着10碱基系统迈进。碱基越多，就意味着密码子的组合更多，这也能为计算机信息储存提供新方向。DNA可以储存多少信息，hachimoji DNA就能储存2倍的信息量。Ellington认为这或许这能成为“密码基因组学”的开端。“更多的碱基组合意味着你能完成更大，更好，更稳定的数据库。”

新技术出现后总是无法避免公众的质疑，多碱基系统同样如此，总会有公众担心科学家是不是又创造了毁灭地球的怪物。Benner认为这是夸大其词，hachimoji DNA离开实验室后并不会有何作为，更不会吃掉你家养的小孩。但是其对生物医学贡献的潜力不容小觑，从目前的表现来看，hachimoji DNA很有可能成为监测疾病和病毒的新型药物，因此不但不会对你的小孩有威胁，反倒在将来可能成为保护他们的新工具。

就在不久前，美国科学家将生命“字母表”的数量增加了一倍，首次合成出包含8个碱基的DNA。

据报道，应用分子进化基金会创始人Steve·Ben所带领的团队，通过调整我们已知的四种碱基(A T G C)的分子结构(A与T配对，G与C配对)， 创造出了两种新的碱基S和B、P和Z。新碱基的形状与天然碱基类似，但结合方式不同。他们又将合成碱基与普通碱基结合合，得到了含有八种碱基的DNA。(核桃:这可是又进一步的揭开生命的起源啦，感动)

实验结果表明，合成序列与自然DNA有相同的属性:它们采用相同的方式可靠地配对；无论合成碱基的顺序如何，双螺旋结构都保持稳定；DNA可忠实地转录成RNA。这一成果首次系统性证明了合成碱基与天然碱基可彼此识别并结合，并且形成的双螺旋能保持稳定。

英国剑桥大学合成生物学家菲利普·霍林格表示: 新研究令人兴奋，但距离真正的8碱基合成遗传系统还有很长的路，一个关键问题是，合成DNA是否可被聚合酶（细胞分裂过程中负责在生物体内合成DNA的酶）复制。

PS：近几年，有人将表观遗传学修饰——5-胞嘧啶甲基称为第5种碱基，5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）称为第6种碱基。在最新的研究成果中，研究人员发现了第7种，和第8种DNA碱基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine）。这两种碱基实际上都是由胞嘧啶经由张毅教授研究组一直研究的关键蛋白：Tet蛋白修饰后形成