关于端粒及端粒酶的几点认识

秦四哥

                              

端粒是一段位于染色体末端的DNA重复序列和蛋白质组成的特殊结构，尽管它只是染色体末端的一个功能小单位，但是其对细胞的生命历程而言却起着重要的作用。相关研究结果显示，它与细胞衰老、癌症及人类多种疾病相关联。

1发现历程

遗传学家芭芭拉•麦克林托克和赫尔曼•穆勒在20世纪30年代通过研究发现，染色体为了防止其在分裂过程中发生“融合和崩溃”，其拥有一个特殊的端点，穆勒将此结构称为端粒。1978年，模式动物四膜虫的端粒结构首先被测定，其是由一串简单的TTGGGG序列组成。随着对端粒结构的深入研究发现，其对染色体结构和功能的稳定起着不可替代的作用。

四膜虫DNA的复制与“末端复制问题”存在矛盾，为解决这一矛盾，研究人员在四膜虫细胞液中发现了一种活性成分，其作用是该生物在进行复制时,能重复添加TTGGGG序列，后证实该活性成分就是现在的端粒酶。

因“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”，揭开了人类衰老和癌症等严重疾病的发病机理奥秘，故2009年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家，分别是旧金山大学的伊丽莎白•布莱克本(Eliza-bethBlackburn)、摩约翰•霍普金斯医学院的卡罗尔•格雷德(Carol Greider)、哈佛医学院的杰克•绍斯塔克(Jack Szostak)。在此过程中始终贯穿着“发现现象/问题一提出概念/模型一实验验证”的思路,是典型的“假说-演绎法”，为科学问题的研究提供了很好的案例。

2结构

2.1端粒的结构

真核生物染色体末端由线性DNA分子和蛋白质构成,在形态学上因其膨大成粒状，能有效保护染色体的结构和功能。在某些特殊情况下，染色体可能会发生断裂，这时，断裂的片段之间会融合，或断端被降解。但正常染色体不会发生该现象，也不会在其末端出现遗传信息丢失的现象。可见端粒对维持染色体和DNA复制的完整性有重要作用。

不同物种的端粒DNA组成不同，各种脊椎动物和人的端粒DNA是由富含G的5'-TTAGGG-3'的重复序列构成，而线虫的端粒具有5'-TTAGGC-3'的特征，四膜虫重复序列为GGGGTT，草履虫为TTGGGG。除了拟南芥和玉米外，小麦、大麦、水稻及番茄的该序列也是5'-TTAGGG-3'。同一物种的不同细胞之间端粒DNA的长度也不同:如人类的组织细胞端粒长度为5~15kb,而精子或早期胚胎的长度为15~20kb。由此可知，不同生物体DNA重复序列不同,同一机体的不同细胞及同一细胞在不同时期的长度也有差异。

2.2端粒酶的结构

已有的研究成果表明，端粒酶是存在于所有真核生物中的一种以自身RNA为模板合成端粒DNA序列，维持其长度，具有逆转录酶活性的核糖核蛋白酶。人的端粒酶由3部分组成:催化亚基hTERT、RNA模板hTR及相关结合蛋白TP1/TEP1。hTERT为该酶起调控作用的亚单位，类似逆转录酶的作用;而hTR作为模板,合成端粒末端DNA序列及影响该酶的活性;结合蛋白与端粒长度调节和端粒酶活性无关。

2.3作用

许多研究表明，端粒的长度、端粒酶的活性与细胞的生物学行为，包括细胞周期的稳定性、癌变、凋亡、过早衰老，同时还与人类的焦虑症、痴呆症等疾病有关，研究较为透彻的是与癌症之间的关系。

3研究成果

3.1端粒、端粒酶与细胞衰老、癌症和预测寿命的关系

因在机体中发现了端粒及端粒酶,早期研究显示其与细胞衰老和癌症等方面有着密切的关系,从而引发了一系列的研究，如Harley等提出了较为完备的“端粒-端粒酶”假说。而2000年提出的假说认为，随着细胞不断分裂，越来越多的细胞端粒处于非膨大状态，在此状态下，细胞会出现衰老、死亡现象。德国弗里茨-李普曼研究所(FLI)的研究人员通过研究揭示了端粒的“关键角色”，其可以“感知”细胞携带错误染色体的数量。因此，已有的研究表明，端粒和端粒酶在抑制和促进肿瘤发生上起着双重的作用。

正常机体细胞中端粒的长度有一定的限度，而随机体年龄增长和细胞分裂次数的增加,该结构会不断地缩短。另有研究发现，端粒的缩短与机体正常衰老和各种疾病都有联系，但之前的研究没有把其长度与总寿命联系起来，据此认为，个体的端粒长度也许能预测寿命的长短。

3.2端粒酶与肿瘤诊断、治疗

端粒酶活性的异常变化已成为良性肿瘤转化为恶性肿瘤的预测、判断、化疗和基因治疗最为普遍的标记物，尤其在临床治疗肿瘤上，hTERT和hTR被作为主要的耙分子。研究发现，放射线治疗可诱导该酶活性增高的机制可能是酶活性上调控因子的转录。另外一种治疗的机理是在传统细胞毒疗法的基础上利用其抑制剂来抑制该酶的活性,从而减缓患者病情。

——闫礼.徐萍.关于端粒及端粒酶的几点认识.中学生物教学.2015年第7期(X)（节选）

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谢谢秦四哥，您辛苦了！！！