基因疫苗简介

秦四哥

基因疫苗指含有编码一种或多种抗原决定簇的抗原基因和真核基因的表达调控序列等基因元件的重组DNA分子。基因疫苗导入动物细胞内，通过宿主细胞的转译系统合成抗原蛋白，诱导宿主细胞产生对该抗原蛋白的一系列特异性免疫应答，从而达到预防疾病的目的。从20世纪90年代提出基因疫苗至今，研究已经取得较大的进展，如流感基因疫苗、乙肝基因疫苗等己进入人体实验阶段，但大多还处在动物实验阶段。

1基因疫苗的免疫机理

基因疫苗可激发机体产生细胞免疫和体液免疫的全面免疫应答和免疫记忆。当带有抗原基因和表达调控序列的基因疫苗导入动物细胞后，转录出抗原基因mRNA，mRNA进入细胞质翻译出相应的抗原蛋白。基因疫苗表达形成的抗原蛋白有三种类型，即胞内型、分泌型和细胞膜结合型。其中胞内型抗原蛋白主要参与诱导机体产生细胞免疫；分泌型抗原蛋白主要参与诱导机体产生体液免疫。胞内型抗原蛋白与MHC-Ⅰ分子结合后呈递到细胞表面，刺激细胞毒性T淋巴细胞，使细胞毒性T淋巴细胞增殖分化产生效应细胞群和记忆细胞群，使机体获得细胞免疫能力。分泌型抗原蛋白从细胞中释放出来与相应的B细胞受体结合，促使B细胞致敏。致敏B细胞增殖分化产生浆细胞和记忆B细胞，浆细胞产生和分泌大量的抗体分子，使机体获得体液免疫能力。部分释放出的分泌型抗原蛋白被树突状细胞、巨噬细胞等抗原提呈细胞（树突状细胞是基因免疫过程最重要的抗原提呈细胞）吸收，降解成多肽，然后与抗原提呈细胞膜上的MHC-Ⅱ分子结合，再将信号呈递给辅助性T淋巴细胞，活化的辅助性T淋巴细胞分泌白细胞介素-Ⅱ等淋巴因子，促进机体的特异性免疫应答。

基因疫苗还可诱发局部的免疫应答和免疫记忆。若将基因疫苗导入黏膜下组织细胞，表达产生的抗原蛋白经过抗原提呈细胞摄取、加工后，刺激局部淋巴滤泡中的B细胞增殖、分化，浆细胞产生的抗体随黏膜上皮细胞分泌的黏液一起分布于黏膜表面，使局部黏膜获得防御病原体感染的能力。如将特定的基因疫苗导入呼吸道黏膜下组织细胞，可有效防御呼吸道传染病。

2基因疫苗的优点

基因疫苗与传统疫苗（灭活疫苗、减毒疫苗、组分疫苗）相比有许多优点 (表1)。

                              

3基因疫苗的安全性问题

基因疫苗是基因工程在医药工业和医学领域的具体应用，因此与众多的基因工程应用实例一样存在安全性问题。基因疫苗存在的安全隐患主要有：

①引发机体的免疫耐受。基因疫苗长期过高水平的表达抗原基因，可能导致机体产生对该抗原的免疫耐受，增加了对被相应病原体感染的危险性；

②重组DNA整合入宿主基因组有可能引起宿主细胞癌变。基因疫苗导入宿主细胞后，可能随机整合到宿主细胞的基因组上，造成基因的断裂和重排，引起宿主细胞的癌基因表达，使宿主细胞癌变。如重组DNA插入到抑癌基因内部，导致抑癌基因失活，激活原癌基因，引起宿主细胞癌变。另外当外源基因本身含有癌基因时，若外源基因中的癌基因表达，也可能引发宿主细胞的癌变。宿主细胞的癌变风险也是基因疫苗临床应用的最大安全隐患；

③引发机体的自身免疫病。基因疫苗本身具有异物性和大分子性等特征，因此机体接种基因疫苗后可能产生抗DNA抗体，抗DNA抗体攻击全身组织细胞，引发系统性自身免疫病的发生；机体也可能产生针对表达疫苗编码抗原蛋白的细胞的局部炎症反应，导致器官特异性自身免疫病的发生；

④产生基因污染。接种基因疫苗后，多数重组DNA分子无法被宿主细胞摄取，而保留在体液中。这些游离在体液中的重组DNA分子可能与其他细菌、病毒等微生物的基因发生重组，也可能通过接种者的分泌物、排泄物或遗体的腐败物转移到外界环境与其他生物的基因发生重组，造成自然界基因库的混杂和污染；

⑤生殖细胞的安全性问题。基因疫苗免疫机体后，可能迁移到性腺组织导致生殖细胞发生变化而威胁到后代的遗传性状，也是基因疫苗需要考虑的安全性问题。

——叶建伟.基因疫苗简介.生物学教学.2011年第11期